脑科学的新发现：位置细胞和网格细胞

2014年10月初，几乎每份科普杂志的编辑部都在找人就本节的问题写一篇介绍文章，因为这一问题成了当时神经科学界的头条新闻，研究此问题的三位先驱——拥有美、英双重国籍的科学家奥基夫（J.O'Keefe）（图2.10）以及挪威的一对科学家夫妇M-B·莫泽（M.-B.Moser）和E·莫泽（E.Moser）（图2.11）刚刚分享了诺贝尔生理学或医学奖。为什么他们的研究受到了如此的重视和高度评价呢？这是因为他们的工作为解决下列问题开辟了道路：我们怎样知道自己身处何方？我们如何从一个地方找到去另一个地方的道路？我们在走了一次之后，下一次再走时能立刻找到路径，这样的信息究竟是怎样存储起来的？他们的工作正是发现了在我们的脑内有一个定位系统，就好像脑内有一个内在的GPS系统或是北斗导航系统，使我们得以在周围环境中来去自如。他们还说明了这种高级认知功能的细胞机制。既然做出了如此重要的贡献，那么他们荣获诺贝尔奖也就是实至名归了。

图2.10　奥基夫

图2.11　莫泽夫妇（摄于1986年；引自E·莫泽诺贝尔奖得奖讲演幻灯片）

头脑里的导航系统——位置细胞的故事

前文讲过，从20世纪50年代起，米尔纳通过对患者H.M.的研究，阐明了海马在把短时记忆转化为长时记忆中所起的关键作用，从此海马这一原先不起眼的小结构成了神经科学家的宠儿。

20世纪70年代奥基夫等人又发现，海马对于编码我们在空间中的运动，也扮演重要的角色。1971年，当时还在英国的奥基夫及其同事多斯特洛夫斯基（J.Dostrovsky）在大鼠海马中埋藏了一个很小的电极，由此可以记录其中神经细胞的电活动，然后让这只大鼠在一个盒子里自由跑动，结果发现被记录的神经细胞只在大鼠跑到盒子的某个特定地点——例如盒子的西北角时，才猛烈地发放神经脉冲，就好像这个细胞认得这个位置一样（图2.12）。所以，他们就把这个细胞称为“位置细胞”，而把引起它活动的区域称为该细胞的“位置野”。不同位置细胞的位置野也不相同。

图2.12　位置细胞　（a）灰色长方形表示大鼠可以自由活动的范围。细线表示大鼠活动的轨迹，当大鼠跑到特定部位时，位置细胞就被激活。灰点表示使位置细胞激活的地点。不同的位置细胞在不同的地点被激活。（b）大鼠脑中海马的位置细胞所在区域用黑圈表示。（引自Kiehn，Forssberg，2014）

那么大鼠是怎样记得位置的呢？也许大鼠在这个地点看到了什么特殊的标记吧，就像我们在想记住某个陌生的地点时，总要看看有没有什么标志一样。事实上，在有这样标志的时候，大鼠也是这样做的。例如，科学家在西北角的墙上画了星星，而在别处的墙上则画别的图案。当大鼠的某个位置细胞在大鼠跑到西北角有发放以后，科学家在它不知道的情况下，偷偷地把盒子转过180°，然后让它回到盒子中，这时原来位置野在西北角的细胞，当大鼠跑到东南角时有猛烈发放。所以，在有视觉线索的时候，动物可能是靠视觉线索来记住位置的。

但是如果没有视觉线索，情况又会怎样呢？科学家在黑暗中把大鼠放到盒子里去，这时大鼠跑到西北角时，位置野是西北角的位置细胞猛烈地发放起来。

更令人惊异的是，动物的位置野并非一成不变。当环境发生了变化，例如科学家在盒子的墙壁上开了个小洞，这样大鼠就能跑到以前去不了的地方。这时位置细胞的位置野也会发生相应的变化。

大鼠是这样，那么我们人是否也靠位置细胞来认路？由于伦理关系，我们不能在人的海马中埋藏微电极，所以还没能在人的海马中直接找到位置细胞。但是，用脑成像方法做实验的结果提示，情况也可能是类似的。(www.zuozong.com)

奥基夫认为，海马位置细胞把动物经历的方方面面放在所处位置及环境的框架中组织了起来，而这种环境框架就把某个事件各方面的相互关系做了编码，从而在以后可以从记忆中再提取出来。这也就是说，海马提供了情景记忆所需的空间背景。当您想起过去某个事件时，您想起的不仅有人和物，而且还有事件发生的时间和地点。

头脑里的坐标系统——网格细胞的故事

但是有关位置细胞的机制依然是一大难题。由于大脑内嗅皮层（entorhinal cortex）（图2.13）中的神经元是海马细胞的主要输入来源，因此这儿的细胞吸引科学家的注意也就不足为奇了。2005年，挪威科学家莫泽夫妇及其同事在海马前端的内侧内嗅皮层的背侧部分（这儿的细胞主要投射到海马的背侧部，而那里的位置细胞最为丰富），发现了一种网格细胞（grid cell）系统。

图2.13　网格细胞　（a）对于某个特定的网格细胞来说，当大鼠跑到其所处环境中的特定部位时才有发放，这些部位构成了由一些六边形（或三角形）组成的阵列。图中细线表示动物运动的轨迹，深灰色圆形区域表示使该网格细胞激活时动物所处的位置。（b）黑圈表示内嗅皮层中网格细胞所在的部位。（引自Kiehn，Forssberg，2014）

位置细胞通常只有当大鼠站在其所处环境中的某一特定位置上时才有发放，如果让一只在网格细胞上埋藏有微电极的大鼠在周围环境中自由活动，而每当记录到该网格细胞有发放时，就把大鼠头所在的位置在地图上标为一个点，那么这些点密集在一些全等的等边三角形的顶点附近，这些等边三角形镶嵌铺满了整个环境的地图（图2.14）。也就是说，如果把网格细胞产生发放时大鼠头部所在位置作为一个点，并把这种点相对密集的位置连接起来，就得出一个三角形铺成的网格。这种图不论在何种环境下，被激活的条件都是一样的，即和当时环境中的特定地标无关，说明当动物到处跑动时，用的是同一幅神经编码地图。这种地图结构的不变性以及与特定地标的无关性（即使在黑暗中也是如此），表明引起网格细胞发放的地点，并不依赖于外界环境，它必定是通过整合自己的运动速度与方向信号得到的。动物把自己运动的速度关于时间“积分”，从而追踪自己相对于某个参考点（例如出发点）的位置，这样一个过程就被称为“路径积分”（path integration）。从而，位置细胞和网格细胞给人们提供了一种新形式的神经计算，其发放模式主要并非由输入的感觉信号所决定，而在很大程度上取决于脑内部局部回路的内在性质。确实，科学家发现，内侧内嗅皮层有损伤的大鼠，在缺少外部线索时就找不到回家的路。但是在这里也必须说明，这种网格的格点和整个网格的朝向还是与环境的几何边界以及地标有关的。当大鼠到处跑动时，每当它跑到这种镶嵌三角形的任何一个顶点时就有发放（图2.15）。每个网格细胞都有自己的网格地图。

图2.14　能激活某个网格细胞的位置铺成了一个由等边三角形镶嵌而成的重复网格模式。

莫泽夫妇及其同事认为，网格细胞对动物甚至在没有外界感觉刺激时依旧能不断更新自己的位置感，起到了关键的作用。网格细胞的发现立刻引起了神经科学界的轰动——在神经系统的内部，竟然会有像晶体一样的结构作为自己的坐标系统！2007年，美国专攻海马研究的神经科学家尼里姆（J.J.Knierim）回忆说：“当我第一次在我的办公室读到宣布这一发现的论文时，我立刻意识到我正读着一篇在神经科学历史上有重要意义的文章。还从来没有人报道过一种神经反应的性质会有如此的几何规律性，有如此像晶体一般的结构，如此漂亮！这怎么可能呢？但是数据摆在那里，令人信服。我低声自言自语说：‘这改变了一切。’”

图2.15　网格细胞的发放和位置的关系　（a）大鼠到处跑动时的轨迹用黑线表示，深灰色点表示当大鼠跑到这个位置时，相应的网格细胞有发放；（b）网格细胞的发放率和大鼠所在位置的关系，灰度越低，发放率越高。（引自E.Moser，M.-B.Moser，2007）

几乎可以肯定，海马正是利用了来自网格细胞的这些基本空间输入，才使其中的位置细胞产生了有赖于所在环境空间位置的具高度特异性的发放。要知道，在不同的环境中，激活的是位置细胞的不同子集合，而所有的网格细胞则在所有的环境中都是活动着的。正是网格细胞使我们认识到，脑是怎样在其内部构建有关外部世界位置的认知表征的，而不必有明显的感觉刺激标记。值得注意的是，在内侧内嗅皮层的中层和深层，还有一种对动物头部朝向敏感的“头朝向细胞”，由此给出了动物下一时刻可能向哪个方向运动的信息。而连续不断地刷新有关位置和方向的信息，则为动态计算自身所在的位置和行进方向提供了一种机制。正是网格细胞所产生的空间信息结合有关某个事件的其他信息，才使动物得以对过去的独特经历产生特殊的、内涵丰富的记忆。而位置细胞正是根据这种和当时所受到刺激无关的位置信息以及许多当时的环境刺激或事件，把两者结合起来并根据自己速度和走向，才得以计算出以后的位置。